2019年(nián)諾貝爾生理(lǐ)學(xué)或醫學(xué)獎成果應用 之 低(dī)氧訓練對身體機能影響的(de)益處

一(yī)、 2019年(nián)諾貝爾生理(lǐ)學(xué)或醫學(xué)獎

北京時間2019年(nián)10月7日下午，諾貝爾生理(lǐ)學(xué)或醫學(xué)獎獲獎人名單率先被揭曉：威廉·凱林(William G. Kaelin Jr)，彼得·拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe)以及格雷格·塞門紮(Gregg L. Semenza)獲得這一(yī)獎項。獲獎理(lǐ)由為(wèi)發現了細胞如(rú)何感知以及對氧氣供應的(de)适應性。

當動物細胞周圍的(de)氧氣水平發生變化時，其基因表達就會發生根本性的(de)變化。基因表達的(de)這些變化會改變細胞代謝，造成組織重建，甚至導緻心率和(hé)通氣量增加等機體反應。

在20世紀90年(nián)代初期的(de)研究中，格雷格·塞門紮發現了一(yī)種調節這些氧依賴性反應的(de)轉錄因子(zǐ)，并在1995年(nián)純化和(hé)克隆了它。他将這種因子(zǐ)稱為(wèi)HIF，即缺氧誘導因子(zǐ)（Hypoxia Inducible Factor） 。

二、缺氧誘導因子(zǐ)

缺氧誘導因子(zǐ)（Hypoxia-inducible factors，HIFs）是一(yī)種在細胞環境中的(de)轉錄因子(zǐ)，因氧含量而産生不同反應的(de)，主要是在氧氣減少或缺氧的(de)情況下活化。

圖1   HIF-1a-pVHL-ElonginB-ElonginC 複合體 的(de)結構之一(yī)

三、缺氧誘導因子(zǐ)- 1 在高(gāo)原低(dī)氧訓練中的(de)研究

1 HIF-1 在高(gāo)原低(dī)氧訓練中的(de)研究

利用缺氧作為(wèi)運動員的(de)一(yī)種機能刺激，合理(lǐ)控制低(dī)氧暴露的(de)程度與時間，以達到生理(lǐ)适應的(de)目的(de)，對提高(gāo)運動成績是有益處的(de)。研究證明，低(dī)氧訓練在機體分子(zǐ)水平的(de)結果是：導緻HIF-1mRNA 上調增加；作為(wèi)後反應的(de)結果，使肌紅(hóng)蛋白、 VEGF 和(hé)糖酵解水平增加，肌肉線粒體和(hé)毛細血管的(de)密度增加，促進 EPO水平以及血液攜氧能力增加，有利于運動能力的(de)提高(gāo)。

1.1 HIF-1 對促紅(hóng)細胞生成素（ EPO）的(de)影響

高(gāo)原訓練的(de)效果很大程度上取決于血紅(hóng)細胞的(de)數量和(hé)質量，紅(hóng)細胞的(de)生成主要受到促紅(hóng)細胞生成素（ EPO）的(de)調節。低(dī)氧訓練可(kě)以使機體血清中的(de) EPO 濃度升高(gāo)。研究發現，HIF-1 是介導低(dī)氧誘導的(de) EPO 基因表達的(de)關鍵因子(zǐ)。 HIF-1 與 EPO 基因3′端的(de)增強子(zǐ)結合，通過反式激活作用可(kě)以激活 EPO 基因的(de)轉錄，從而誘導增加紅(hóng)細胞數目，提高(gāo)血紅(hóng)蛋白的(de)含量，使血液中氧的(de)運輸能力提高(gāo)，進而提高(gāo)低(dī)氧訓練下的(de)運動能力。

1.2 HIF-1 對血管內(nèi)皮生長(cháng)因子(zǐ)（ VGEF）的(de)影響

血管內(nèi)皮生長(cháng)因子(zǐ)（ VEGF）是血管生成的(de)主要調節因子(zǐ)，具有很強的(de)促進血管內(nèi)皮細胞分裂的(de)功能。 Hudlicka 等報道(dào)，高(gāo)原低(dī)氧适應後心率的(de)下降與心髒毛細血管的(de)增生有關。HIF-1 誘導 VEGF 基因轉錄，引起組織毛細血管增生，可(kě)以改善心髒和(hé)骨骼肌自(zì)身的(de)氧和(hé)養料供應，對機體有氧運動能力的(de)提高(gāo)極為(wèi)有利。在低(dī)氧訓練中 HIF-1 表達增強能活化 VGEF 基因的(de)轉錄和(hé)增強 VGEFmRNA 的(de)穩定性，上調其基因的(de)表達而促進血管的(de)新生，更有利于組織氧和(hé)營養成分的(de)供給，降低(dī)由于慢性缺氧對組織生長(cháng)和(hé)體重的(de)負面影響，增強機體的(de)體能。 研究表明，低(dī)氧或低(dī)氧訓練時，VGEF mRNA 水平的(de)表達與 HIF-1αmRNA 水平具有同步變化的(de)關系。 Hoppeler通過對未經訓練的(de)健康人在低(dī)氧狀态下進行 6 周耐力訓練後，發現其骨骼肌 HIF-1αmRNA 出現明顯的(de)上調，并進一(yī)步導緻 VGEFmRNA、 肌紅(hóng)蛋白 mRNA 表達的(de)增加，但在正常氧狀态下則沒有觀察到這個結果，且低(dī)氧訓練導緻 HIF-1αmRNA 表達增加不依賴于運動訓練的(de)強度。

1.3 HIF-1 對糖酵解的(de)影響

在缺氧條件下較長(cháng)時間的(de)運動過程中主要依靠糖酵解産生的(de) ATP 供能。已證實，許多與葡萄糖攝取及糖酵解的(de)基因均為(wèi)HIF-1 目的(de)基因。 糖酵解主要的(de)酶如(rú)葡萄糖轉運子(zǐ)-1、 丙酮酸激酶（ PKM）、 乳酸脫氫酶（ LDHA）等受到 HIF-1 的(de)誘導而合成增多，使糖酵解成為(wèi)替代途徑來滿足心肌的(de)能量代謝的(de)需要。 當細胞內(nèi)能量增多，HIF-1 又可(kě)以被迅速降解從而抑制糖酵解，由此來維持心肌內(nèi)能量的(de)平衡。另外還有證據表明 HIF-1 可(kě)以通過抑制糖異生的(de)過程促進糖酵解的(de)進行。

1.4 HIF-1 對 iNOS 的(de)影響

NO 在神經系統、免疫系統、心血管系統的(de)調節以及運動時骨骼肌血流量、 氧攝取和(hé)葡萄糖轉運均起着重要的(de)調節作用。 正常情況下，心肌組織中的(de) NO 是由內(nèi)皮型 NO 合酶（ eNOS）催化合成的(de)，以調節冠脈循環、 心率及心肌收縮性。eNOS 是 NO 合成的(de)限速酶，二者存在着必然的(de)依存關系。運動引起 NO 升高(gāo)可(kě)能是由于運動訓練使 NOS mRNA 的(de)表達上調，NOS 生成增加。研究發現一(yī)氧化氮能夠抑制 HIF-1 的(de)轉錄活性，推測 iNOS 可(kě)能通過一(yī)氧化氮途徑下調 HIF-1α 蛋白質的(de)表達水平。

2 HIF-1 在高(gāo)原低(dī)氧訓練中研究的(de)意義

HIF-1 表達的(de)增加對高(gāo)原低(dī)氧訓練的(de)效果是積極的(de)。在高(gāo)原低(dī)氧訓練中，HIF-1 越來越受到人們的(de)關注。 研究表明：HIF-1參與低(dī)氧反應的(de)調節過程，被認為(wèi)是細胞對低(dī)氧環境産生适應的(de)一(yī)個關鍵環節。 機體在低(dī)氧下運動時，HIF-1 增加了 VEGF、EPO 基因的(de)表達以及促進糖酵解的(de)進行。血管的(de)增生和(hé)攜氧能力具有交互作用，兩者疊加進一(yī)步促進氧運輸能力提高(gāo)。HIF-1活性的(de)增加可(kě)以明顯地(dì)提高(gāo)糖酵解代謝的(de)速率，因此可(kě)以預測低(dī)氧訓練也可(kě)以誘導 HIF-I 的(de)活性，進而使肌肉無氧能力提高(gāo)。

長(cháng)期暴露在較嚴重的(de)缺氧環境對運動能力和(hé)肌肉結構是有害的(de)，但利用缺氧作為(wèi)運動員的(de)一(yī)種機能刺激，控制低(dī)氧暴露的(de)程度與時間，以達到生理(lǐ)性适應的(de)目的(de)，對提高(gāo)運動成績則是有益的(de)。研究認為(wèi)，低(dī)氧訓練在機體分子(zǐ)水平的(de)結果是：導緻HIF-1 亞基 mRNA 上調增加，從而作為(wèi)後反應的(de)結果，使肌紅(hóng)蛋白、 VGEF 和(hé)糖酵解酶 mRNA 水平增加，肌肉線粒體和(hé)毛細血管的(de)密度增加，有利于運動成績的(de)提高(gāo)。有研究發現，較長(cháng)時間暴露于低(dī)氧狀态下，在組織中氧供給和(hé)利用沒有達到平衡之前，HIF-lmRNA 一(yī)直被表達，直至新的(de)平衡建立，當新的(de)平衡建立後，再給予更嚴重的(de)低(dī)氧刺激，HIF-1mmRNA 水平又明顯增加，說明 HIF-1 表達與低(dī)氧（或缺氧）的(de)程度和(hé)時間有明顯的(de)依存關系。通過産生低(dī)氧反應基因而使體內(nèi)的(de)氧保持平衡狀态是其中一(yī)種重要的(de)應激适應機制。

聲明：本網站對所有原創、轉載、分享的(de)內(nèi)容均保持中立，推送文章(zhāng)僅供讀者參考。本網站發布的(de)文章(zhāng)、圖片如(rú)有作者來源标記有誤或涉及侵權，請著作權人友情提醒并聯系編輯人員删除。